肿瘤免疫治疗应用于实体瘤时，功效缺乏持久性，这主要囿于肿瘤微环境（TME）的存在。如何突破肿瘤微环境屏障，成为免疫治疗的关键挑战。近日，中国科学院国家纳米科学中心梁兴杰研究团队在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上报道了基于仿生物理屏障的肿瘤免疫治疗新策略，为增强实体瘤免疫疗效提供了新的解决路径。
nload="this.removeAttribute('width'); this.removeAttribute('height'); this.removeAttribute('onload');" />
当前，得到广泛认可的观点是，癌细胞这颗“种子”能够开枝散叶，有赖于周围的微环境提供“生长土壤”。这个被称为“恶魔庇护所”的微环境，就是肿瘤微环境。
肿瘤的发展和肿瘤微环境密切相关，两者不断进行交互作用。肿瘤微环境可以作为肿瘤细胞的保护屏障，帮助它们逃避免疫攻击，并为肿瘤细胞提供生长因子和营养物质，促进肿瘤增殖、局部侵袭和转移；肿瘤细胞则可以通过释放细胞信号分子影响其微环境，促进肿瘤的血管生成和诱导免疫耐受。
有研究表明，很多癌症患者免疫治疗效果不理想，正是由于免疫细胞（T细胞）在肿瘤微环境中的迅速耗竭。T细胞作为人体免疫系统发挥杀伤功能的免疫细胞，能够识别并清除肿瘤细胞，是抗肿瘤免疫响应过程中的主要执行者。在未经干预条件下，多数T细胞因持续暴露于肿瘤细胞的抑制性相互作用而演变为终末耗竭T细胞，致使其杀伤活性和增殖能力下降。
肿瘤微环境是一个复杂且动态发展的系统，由肿瘤细胞、肿瘤基质细胞、免疫细胞、周围的血管以及细胞外基质（胶原蛋白、纤连蛋白、透明质酸、层粘连蛋白等）组成。其中，细胞外基质形成的致密物理结构屏障（基质纤维化屏障）可以阻碍T细胞浸润至肿瘤核心区域，并限制化疗药物、免疫治疗制剂及大分子药物的渗透。
梁兴杰研究团队受基质纤维化屏障的启发，设计了以温敏水凝胶为核心的仿生物理屏障，可通过近红外光触发凝胶—溶胶相变，实现T细胞与肿瘤细胞相互作用的时序调控，增强浸润T细胞蓄积，延缓T细胞耗竭。
该团队研究发现，这一物理屏障经瘤内注射后，可在肿瘤组织内建立T细胞“保护区”，暂时阻断T细胞与肿瘤细胞的相互作用，在避免T细胞过早耗竭的同时，还可促进抗肿瘤活性更强的耗竭前体T细胞蓄积。当T细胞在肿瘤组织中蓄积到理想水平后，给予近红外光照射触发水凝胶相变以移除物理屏障效应，使得T细胞能够以更有利的状态、更强的杀伤能力和更高的数量攻击肿瘤细胞，发挥抗肿瘤效果。
这一策略在小鼠4T1乳腺癌模型、CT26结肠癌模型、原位肝癌模型和MDA-MB-231人乳腺癌人源化免疫系统小鼠模型中，均起到显著的抑制肿瘤生长的作用。进一步研究发现，该策略与OX40激动抗体的联合治疗可诱导更强的系统性抗肿瘤免疫反应，表现为对未处理对侧肿瘤的抑制、对记忆T细胞比例的提升以及对肿瘤再挑战的长期保护。
该团队提出“免疫节奏控制”新策略，即基于物理性干预，动态调控T细胞耗竭进程，为肿瘤免疫治疗开辟了新路径。
文：健康报记者 崔芳
编辑：李诗尧
校对：杨真宇
审核：秦明睿 徐秉楠
